江苏省泰州人民医院

咨询电话:962120

当前位置: 首页 > 服务指南 > 药学服务 > 用药不良反应/不良事件 > 靶向治疗药物相关毒性反应

靶向治疗药物相关毒性反应

日期:2010-06-21  
多激酶抑制剂(MKI)如索拉非尼、舒尼替尼,是一类新型多靶点抗肿瘤药物。临床研究已证实,MKI对肾细胞癌、肝细胞癌和胃肠道间质瘤均有较好疗效,但药物相关的毒性反应,包括手足皮肤反应(HFSR),往往限制了MKI的临床应用。虽然HFSR不危及生命,但对患者的生理、心理和社会交往可产生较大影响,严重的毒性反应还可使用药剂量被迫减少而降低疗效。因此,有效地预防和治疗HFSR,对改善患者的生活质量十分必要。 
  临床表现与发病特点 
  皮肤反应是MKI治疗后最常见的毒性反应,包括HFSR、脂溢性皮炎、瘙痒红斑、口腔炎、甲下线状出血、干燥病等,其中HFSR最常见,在接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的患者中发生率为9%~62%。 
  HFSR的临床特征为手足的麻木感、麻刺感、烧灼感、红斑肿胀、皮肤变硬、起茧、起疱、发干、皲裂和脱屑,通常为双侧性。上述症状常常同时或接连发生,在手足的受力区往往更为严重。 
  与用药剂量的关系 
  HFSR的发生与MKI的用药剂量相关。有文献报道,当索拉非尼的用药剂量低于300 mg Bid时,仅很少患者有药物相关性HFSR的发生;当剂量增至600mg Bid时,HFSR的发生频率和严重程度均有所增加。当剂量水平为400 mg Bid时,约有15%的患者出现2~3级HFSR;在600 mg Bid时,HFSR则成为剂量限制性毒性反应。 
  与用药时间的关系 
  HFSR通常出现于开始MKI治疗的45天内,大部分患者在接受治疗后的第2~4周出现。有文献报道,HFSR的表现呈明显周期性改变,在用药2~3周时最为严重,可出现较典型的病变,平均2.7周时疼痛最明显;当索拉非尼剂量降低至400mg Qd后,HFSR可在短时间内缓解消失,而调整回400 mg Bid后可再次出现;随着治疗时间的延长,HFSR的发生率随之降低,症状逐渐减轻。 
  分级标准与病理特征 
  根据美国国立癌症研究所常见毒性事件标准第3版(NCI-CTCAEv3.0),HFSR可分为3级。1级:轻微的皮肤改变或皮炎,无疼痛;2级:皮肤改变(如水疱、脱屑、出血、水肿)或疼痛,不影响日常活动(ADL);3级:溃疡样皮炎或皮肤改变伴有疼痛,影响ADL。 
  目前认为,HFSR和传统化疗药物导致的手足综合征(HFS)相似,但又有其自身特点。HFS由化疗药物如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、多柔比星、环磷酰胺、长春瑞滨和多西他赛等引起。HFSR与HFS的临床特征相似,均为掌跖部位的皮肤反应,且发生率和严重程度均与用药剂量相关,但HFSR具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征,此特征可协助鉴别诊断。 
  一项针对索拉非尼导致皮肤毒性反应的双盲、前瞻性Ⅲ期临床试验表明,91%接受索拉非尼治疗的患者出现至少1次皮肤反应,60%的患者出现HFSR,5%的患者出现可逆的3级HFSR而导致用药剂量减少。对HFSR的病理研究表明,58.3%的活检标本示垂直层角化细胞坏死,且与治疗时间相关。早期(治疗开始30天内)累及颗粒层细胞改变,晚期(>30天)导致角质层病理改变。 
  发病机制 
  HFSR的发病机制尚不清楚, 目前认为与MKI的药理作用有关。 
  力学效应学说解释为, 
MKI可同时抑制血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)。毛细血管首先受损,随后当手足部位遭受直接的压力如行走、洗手或其他日常活动时,受压区域下的受损血管再次遭受机械性损伤,从而表现为伴随炎症和水泡的HFSR。 
  另外,索拉非尼和舒尼替尼对外分泌腺受体的直接影响可能与HFSR的发生也有关系。已知PDGF和c-kit均表达于汗腺管上皮,而MKI可抑制这两种受体,引起汗腺管病理生理学的改变,从而引起皮肤反应。 
  防治进展 
  2008年,来自各国的肿瘤学和皮肤病学专家在芝加哥参加了关于MKI相关HFSR发病机制和治疗策略的会议。根据处方说明和专家组推荐,因HFSR导致索拉非尼或舒尼替尼剂量调整的原则如下:当发生1级毒性反应时可继续使用MKI,并进行局部治疗或症状缓解治疗;对于2级毒性反应初次出现的处理同1级,若在1周内症状反复出现2~3次,应中断治疗,待毒性症状缓解后将剂量减为每日或隔日1次;3级毒性反应一旦出现,须暂停MKI治疗直至症状缓解,再予减量治疗(索拉非尼400 mg,每日或隔日1次;舒尼替尼以12.5 mg为梯度单位减少剂量),如复发超过2次者,须停止治疗。
 

中医中药治疗 
  MKI相关HFSR可严重影响患者的生活质量并导致药物减量或停药。我院肿瘤科在研究中药外用治疗化疗药物导致HFS的基础上,进一步研发了中药复方制剂LC09外用治疗MKI相关HFSR。 
  入组患者均为使用索拉非尼或舒尼替尼后出现1级及以上HFSR者(分级标准采用NCI-CTCAEv3.0)。使用中药复方制剂LC09外用浸泡手足,10克颗粒剂溶于1000ml水中,温度控制在20~25℃,容器使用恒温足浴盆,每次20分钟,每日2次,连用7天。在治疗前后对患者进行全身体格检查并记录患者症状。疗效评价标准为:治愈(CR)是症状完全消失,部分缓解(PR)是HFSR分级下降1级以上,总有效率是CR+PR。在治疗前后采用skindex-16皮肤疾病生活质量问卷对患者生活质量进行评价。 
  研究从2009年4月至2010年2月纳入12例亚洲患者,其中男性11例,女性1例,中位年龄为62.5岁(56~102岁),相关疾病为肝细胞癌7例,肾癌4例,非小细胞肺癌1例。治疗相关HFSR1级1例、2级1例、3级10例。经中药治疗后,CR为25.0%(3/12例),PR为66.7%(8/12例),总有效率为91.7%(11/12例)。治疗前后患者的平均生活质量评分分别为49.25±14.45和12.08±13.60(总分为96分,P<0.001),而最常见的临床主诉为疼痛,其治疗前后的评分分别为4.08±1.55 和0.75±1.36(评分标准为0~6分,P<0.001),止痛起效时间为1.3±1.1天。皮损的修复包括水肿、溃疡、水疱和皮疹的改善,所有患者均未见过敏、皮肤感染等不良反应。 
  该研究初步结果提示,外用中药复方制剂LC09治疗MKI相关HFSR具有明显疗效,缓解疼痛作用明显,促进皮损修复,使用方便、安全,可明显提高患者生活质量。本项研究为国家十一五科技支撑计划在研课题,目前仍在病例招募中。 
  由此可见,早期发现和早期治疗HFSR对提高患者的生活质量及化疗疗效均有重要意义。尽管目前临床上对HFSR的防治取得了一定成绩,但尚无公认的标准治疗策略。中医外治HFSR显示出明显的临床疗效,有必要深入基础实验研究,进一步开展多中心、大样本的Ⅲ期临床试验,从而探索MKI相关HFSR的最佳治疗方法。

[SITESERVER_PAGE]

上一篇: 欧盟撤销丁苯羟酸的销售许可

下一篇: FDA提示局部外用布洛芬安全隐患